Lenzetto 1,53mg/dose Opl Transderm.spray 3

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Voor de behandeling van postmenopauzale symptomen dient HST uitsluitend te worden gebruikt voor symptomen die de levenskwaliteit negatief beïnvloeden. In alle gevallen moet ten minste eenmaal per jaar een herbeoordeling van de risico's en voordelen worden gedaan. HST dient alleen te worden voortgezet zolang de voordelen opwegen tegen de risico's. Ervaring met de risico's in verband met HST voor de behandeling van vroegtijdige menopauze is beperkt. Als gevolg van het lage absolute risico bij jongere vrouwen kan de risico/batenverhouding voor deze vrouwen echter gunstiger zijn dan bij oudere vrouwen. Medisch onderzoek/follow-up Voordat HST wordt geïnitieerd of opnieuw wordt opgestart, dient een volledige persoonlijke en familiale anamnese te worden opgesteld. Lichamelijk onderzoek (waaronder van pelvis en borsten)

moet op grond hiervan en van de contra-indicaties en voorzorgsmaatregelen voor gebruik worden uitgevoerd. Er wordt aanbevolen om tijdens de behandeling regelmatige controles uit te voeren, waarvan de aard en frequentie moeten worden aangepast aan elke patiënt. Vrouwen moeten worden geïnformeerd welke veranderingen in hun borsten aan hun arts of verpleegkundige moeten worden gemeld (zie "Borstkanker" hieronder). Onderzoeken, waaronder relevante beeldvormingsonderzoeken bv. mammografie, moeten worden uitgevoerd volgens de geldende screeningspraktijken, aangepast aan de klinische behoeften van elke patiënt. Aandoeningen die toezicht vereisen Indien één van de volgende aandoeningen aanwezig is, eerder is opgetreden, en/of verergerd is tijdens de zwangerschap of een eerdere hormoonbehandeling, moet de patiënt nauwgezet worden gevolgd. Er moet rekening gehouden worden met dat deze aandoeningen terug kunnen komen of kunnen verergeren tijdens de behandeling met Lenzetto, met name: - leiomyoma (uterusfibromen) of endometriosis; - risicofactoren voor trombo-embolische stoornissen (zie onder); - risicofactoren voor oestrogeenafhankelijke tumoren, bv. erfelijkheid in de eerste graad voor borstkanker; - hypertensie; - leverstoornissen (bv. leveradenoom); - diabetes mellitus met of zonder vaatletsels; - cholelithiasis; - migraine of (ernstige) hoofdpijn; - systemische lupus erythematodes; - voorgeschiedenis van endometriumhyperplasie (zie onder); - epilepsie; - astma; - otosclerose. Redenen voor onmiddellijke stopzetting van behandeling De behandeling moet worden stopgezet indien een contra-indicatie optreedt en ook in de volgende gevallen: - geelzucht of verslechtering van de leverfunctie - significante bloeddrukstijging - niet eerder voorgekomen migraine-achtige hoofdpijn - zwangerschap Endometriumhyperplasie en -kanker Bij vrouwen met een intacte baarmoeder is het risico op endometriumhyperplasie en -kanker verhoogd wanneer oestrogenen gedurende lange tijd worden toegediend. De gemelde toename in risico op endometriumkanker bij vrouwen die enkel oestrogeen gebruiken is 2 tot 12 keer groter dan bij niet�gebruikers, afhankelijk van de behandelingsduur en de dosis oestrogeen (zie rubriek 4.8). Na stopzetting van de behandeling kan het risico nog minstens 10 jaar verhoogd zijn. Bij vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan, voorkomt de cyclische toevoeging van progestageen op ten minste 12 dagen per maand/28-daagse cyclus of een onafgebroken combinatietherapie met oestrogeen en progestageen het verhoogd risico in verband met HST met enkel oestrogeen. De veiligheid van toegevoegd progestageen wat betreft het endometrium is niet bestudeerd voor Lenzetto. Doorbraakbloedingen en spotting kunnen optreden tijdens de eerste maanden van de behandeling. Als er doorbraakbloedingen of spotting optreden na enige tijd van behandeling, of voortzetten nadat behandeling is stopgezet, dient de reden hiervoor te worden onderzocht. Het kan nodig zijn om met een endometriumbiopsie kwaadaardige tumoren in het endometrium uit te sluiten.

Ongehinderde oestrogeenstimulatie kan leiden tot premaligne of maligne transformatie in de resterende endometriosepunten. Daarom moet bij vrouwen die vanwege endometriose hysterectomie hebben ondergaan en bij wie bekend is dat er nog resterende endometriose aanwezig is, de toevoeging van progestagenen aan oestrogeensubstitutietherapie worden overwogen. Mammacarcinoom Uitkomsten van klinisch onderzoek wijzen een verhoogd risico op mammacarcinoom bij vrouwen die HST gebruiken met een oestrogeen-progestageencombinatie of HST met alleen oestrogeen gebruiken. Dit risico is afhankelijk van de duur van het gebruik. HST met een oestrogeen-progestageencombinatie - Het gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoek Women's Health Initiative (WHI) en een meta-analyse van prospectieve epidemiologische onderzoeken wijzen consistent op een verhoogd risico op mammacarcinoom bij vrouwen die HST met een oestrogeen�progestageencombinatie gebruiken. Dit verhoogde risico treedt op na ongeveer 3 (1-4) jaar gebruik (zie rubriek 4.8). HST met alleen oestrogeen - Het WHI-onderzoek vond geen verhoogd risico op borstkanker bij vrouwen die hysterectomie hadden ondergaan en HST met enkel oestrogeen gebruikten. Observationeel onderzoek heeft voornamelijk een kleine verhoging waargenomen van het risico op het diagnosticeren van borstkanker dat lager is dan het risico dat is aangetroffen bij gebruiksters van oestrogeen�progestageencombinaties (zie rubriek 4.8). Resultaten van een grote meta-analyse laten zien dat na het stoppen van de HST het extra risico afneemt. De tijd die nodig is voordat het extra risico weer is verdwenen hangt af van de duur van het HST gebruik. Wanneer HST langer dan 5 jaar werd gebruikt, kan het extra risico 10 jaar of langer aanhouden. HST, vooral combinatietherapie met oestrogeen en progestageen, verhoogt de dichtheid op mammografische beelden, wat de radiologische detectie van borstkanker negatief kan beïnvloeden. Ovariumcarcinoom Ovariumcarcinoom is veel zeldzamer dan mammacarcinoom. Een grote meta-analyse van epidemiologische studies suggereert een licht verhoogd risico bij vrouwen die oestrogeen monotherapie of een gecombineerde oestrogeen-progestageen HST gebruiken, dat zichtbaar wordt binnen vijf jaar van gebruik, maar weer afneemt na beëindiging van de behandeling. Sommige andere studies, waaronder de WHI-studie, suggereren dat het gebruik van combinatie HST mogelijk geassocieerd is met een gelijkwaardig , of iets kleiner risico (zie rubriek 4.8). Veneuze trombo-emboliën - HST is geassocieerd met een 1,3 tot 3 keer hoger risico op de ontwikkeling van veneuze trombo-embolie (VTE), d.w.z. diep-veneuze trombose of longembolie. Het optreden van een dergelijk voorval is meer waarschijnlijk in het eerste jaar van behandeling met HST dan later (zie rubriek 4.8). - Patiënten met een bekende trombofilische toestand lopen hoger risico op VTE en HST kan dit risico verder verhogen. HST is bij deze patiënten daarom gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). - Algemeen erkende risicofactoren voor VTE zijn het gebruik van oestrogenen, hogere leeftijd, zware operatie, langdurige immobilisatie, obesitas (BMI > 30 kg/m2 ), zwangerschap/kraamtijd, systemische lupus erythematodes (SLE), en kanker. Er bestaat geen consensus over de mogelijke rol van varices bij VTE. Zoals bij alle postoperatieve patiënten moeten profylactische maatregelen overwogen worden om VTE na chirurgie te voorkomen. Als langdurige immobilisatie volgt op een electieve ingreep, wordt aanbevolen om HST 4 tot 6 weken voor de ingreep stop te zetten. De behandeling moet niet worden hervat voor de vrouw weer volledig mobiel is.

• Aan vrouwen zonder persoonlijke voorgeschiedenis van VTE, maar met een eerstegraads familielid met een voorgeschiedenis van trombose op jonge leeftijd, kan screening worden aangeboden na grondige raadgeving wat betreft de beperkingen ervan (slechts een deel van de trombofilische defecten kunnen aan de hand van screening worden geïdentificeerd). Als een trombofilisch defect wordt gevonden dat verschilt van de trombose bij familieleden of als het defect "ernstig" is (bv. antitrombine-, proteïne S- of proteïne C-deficiëntie, of een combinatie van defecten), is HST gecontraindiceerd.
• Bij vrouwen die reeds een chronische anticoagulatietherapie krijgen, moet de risico/batenverhouding van HST grondig worden overwogen.
• Als zich na opstart van de behandeling VTE ontwikkelt, moet de behandeling worden stopgezet. Men dient de patiënten te vertellen om onmiddellijk contact op te nemen met hun arts als ze een mogelijk symptoom van trombo-embolie merken (bv. pijnlijke zwelling van een been, plotselinge pijn op de borst, dyspneu). Coronaire hartziekte (CHZ) Gerandomiseerde, gecontroleerde studies duiden er niet op dat combinatie-HST of oestrogeen als monotherapie bescherming biedt tegen myocardinfarct bij vrouwen met of zonder bestaande coronaire hartziekte. Combinatietherapie met oestrogeen/progestageen Het relatieve risico op coronaire hartziekte tijdens combinatie-HST met oestrogeen + progestageen is licht verhoogd. Aangezien het absolute risico op coronaire hartziekte bij baseline sterk leeftijdsafhankelijk is, is het aantal extra gevallen van coronaire hartziekte vanwege oestrogeen- + progestageengebruik bij gezonde vrouwen die dicht tegen de menopauze aan zitten, erg laag, maar dit stijgt met de leeftijd. Monotherapie met oestrogeen Gerandomiseerde gecontroleerde gegevens toonden geen verhoogd risico op coronaire hartziekte bij vrouwen die hysterectomie hebben ondergaan en die monotherapie met oestrogeen gebruikten. Ischemische beroerte Combinatietherapie met oestrogeen en progestageen, en monotherapie met oestrogeen zijn geassocieerd met een tot 1,5 keer verhoogd risico op ischemische beroerte. Het relatieve risico verandert niet met de leeftijd of de tijd sinds de menopauze. Maar aangezien het risico op beroerte bij baseline sterk leeftijdsafhankelijk is, zal het totale risico bij vrouwen die HST gebruiken toenemen met de leeftijd (zie rubriek 4.8). Visuele afwijkingen Er is retinale vasculaire trombose gemeld bij vrouwen die werden behandeld met oestrogenen. De behandeling moet onmiddellijk worden stopgezet in afwachting van onderzoek bij plotseling gedeeltelijk of volledig verlies van gezichtsvermogen, of een plotseling optreden van exoftalmus, diplopie of migraine. Als verder onderzoek papiloedeem of retinale vasculaire laesies aantoont, dient de behandeling met oestrogenen permanent te worden gestopt. Transaminase (ALAT)-verhogingen Tijdens klinische onderzoeken waarin patiënten met een hepatitis C-virus (HCV) infectie werden behandeld met combinatietherapie ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met of zonder ribavirine, kwam een transaminase (ALAT)-verhoging van meer dan 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde significant vaker voor bij vrouwen die ethinylestradiol-bevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals gecombineerde hormonale anticonceptiva. Daarnaast werden ook transaminase (ALAT)-verhogingen waargenomen bij patiënten behandeld met glecaprevir/pibrentasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, bij vrouwen die ook ethinylestradiol-bevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals gecombineerde hormonale anticonceptiva. Vrouwen die oestrogeen-bevattende geneesmiddelen gebruikten anders dan ethinylestradiol, zoals oestradiol, en

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met of zonder ribavirine hadden een transaminase (ALAT-)waarde die vergelijkbaar was met vrouwen die geen oestrogenen kregen. Echter, door het beperkte aantal vrouwen die deze andere oestrogenen kreeg, is bij gelijktijdige toediening met de volgende combinatietherapieën: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met of zonder ribavirine glecaprevir/pibrentasvir of sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir. Zie rubriek 4.5. Andere aandoeningen Oestrogenen kunnen vochtretentie veroorzaken. Patiënten met een verminderde hart- of nierfunctie moeten daarom nauwgezet worden geobserveerd. Exogene oestrogenen kunnen symptomen van erfelijk en verworven angio-oedeem induceren of verergeren. Vrouwen met bestaande hypertriglyceridemie dienen tijdens oestrogeensubstitutie of hormonale substitutietherapie nauwgezet te worden gevolgd. In zeldzame gevallen zijn namelijk bij deze aandoening sterke stijgingen van triglycerideniveaus in plasma gemeld tijdens oestreogeentherapie, wat kan leiden tot pancreatitis. Oestrogenen verhogen de concentratie thyroïdbindend globuline (TBG), wat leidt tot een toename van het circulerend schildklierhormoon, gemeten aan de hand van eiwitgebonden jood (PBI, protein-bound iodine), T4-spiegels (via kolom- of radio-immunoassay) of T3-spiegels (via radio-immunoassay). De T3-harsopname neemt af, uitgedrukt in gestegen TBG-spiegels. De concentraties van vrij T4 en vrij T3 zijn onveranderd. De concentraties van andere bindingseiwitten in serum kunnen zijn verhoogd, zoals corticosteroïdebindend globuline (CBG) en geslachtshormoonbindend globuline (SHBG), wat leidt tot een toename van respectievelijk circulerende corticosteroïden en geslachtshormonen. De concentraties van vrije of biologisch actieve hormonen zijn onveranderd. Andere plasmaproteïnen kunnen ook verhoogd zijn (angiotensinogeen/renine substraat, alfa-I-antitrypsine, ceruloplasmine). Het gebruik van HST geeft geen verbetering van de cognitieve functies. Er zijn aanwijzingen van een verhoogd risico op waarschijnlijke dementie bij vrouwen die beginnen met het gebruik van een onafgebroken HST als combinatietherapie of oestrogeen in monotherapie na de leeftijd van 65 jaar. Aanbrenging van zonnebrandcrème Wanneer ongeveer één uur na toediening van Lenzetto zonnebrandcrème wordt aangebracht, kan de absorptie van estradiol met 10 % dalen. Wanneer ongeveer één uur voor toediening van Lenzetto zonnebrandcrème werd aangebracht, werd geen effect op de absorptie waargenomen (zie rubriek 5.2). Verhoogde huidtemperatuur Het effect van verhoogde omgevingstemperatuur is bestudeerd en er werd een verschil waargenomen van 10 % in absorptie van Lenzetto. Dit effect is naar verwachting niet klinisch relevant voor de dagelijkse toediening van Lenzetto (zie rubriek 5.2). Desondanks dient Lenzetto met voorzichtigheid te worden gebruikt in geval van extreme temperaturen, zoals bij het zonnebaden of in de sauna. Pediatrische patiënten Mogelijke overdracht van oestradiol op kinderen Oestradiolspray kan per ongeluk worden overgedragen op kinderen vanaf het gedeelte van de huid waarop het is gesprayd. Na het in de handel brengen zijn er meldingen gerapporteerd van borstontluiking en borstmassa's bij prepuberale vrouwen, vroegtijdige puberteit, gynaecomastie en borstmassa's bij prepuberale mannen na onbedoelde, secundaire blootstelling aan oestradiolspray. In de meeste gevallen verdween de aandoening weer na het wegnemen van de blootstelling aan oestradiol. De patiënten moeten worden geïnstrueerd:

 anderen, vooral kinderen, niet in contact te laten komen met het blootgestelde deel van de huid en de plaats van aanbrengen zo nodig met kleding te bedekken. In geval van contact moet de huid van het kind zo spoedig mogelijk met water en zeep worden gewassen.  een arts te raadplegen in geval van tekenen en symptomen (borstontwikkeling of andere seksuele veranderingen) bij een kind dat per ongeluk aan oestradiolspray kan zijn blootgesteld. In geval van mogelijkheid van onbedoelde secundaire blootstelling aan Lenzetto, dient de arts de oorzaak van de afwijkende seksuele ontwikkeling van het kind vast te stellen. Indien wordt vastgesteld dat onverwachte borstontwikkeling of -veranderingen het gevolg zijn van onbedoelde blootstelling aan Lenzetto, dient de arts de vrouw raad te geven wat betreft het juiste gebruik en hantering van Lenzetto als er kinderen in de buurt zijn. Als niet aan de voorwaarden voor veilig gebruik kan worden voldaan, dient men te overwegen om met Lenzetto te stoppen.

Hormonale substitutietherapie (HST) bij symptomen van oestrogeendeficiëntie bij postmenopauzale vrouwen (vrouwen met ten minste 6 maanden sinds de laatste menstruatie of een chirurgische menopauze, met of zonder baarmoeder). Er is slechts beperkte ervaring van behandeling bij vrouwen ouder dan 65 jaar.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het metabolisme van oestrogenen kan worden verhoogd door gelijktijdig gebruik van stoffen die geneesmiddelmetaboliserende enzymen induceren, in het bijzonder cytochroom P450-enzymen, zoals anticonvulsiva (bv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine) en anti-infectiva (bv. rifampicine, rifabutine, nevirapine, efavirenz). Hoewel ritonavir en nelfinavir bekend zijn als krachtige remmers, hebben deze juist inducerende eigenschappen wanneer ze gelijktijdig met steroïdehormonen worden gebruikt. (Traditionele) kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, kunnen het metabolisme van oestrogenen (en progestagenen) induceren. Bij transdermale toediening wordt het first-pass effect in de lever voorkomen en daarom worden transdermaal toegediende oestrogenen (en progestagenen) mogelijk in mindere mate beïnvloed door enzyminductoren dan oraal toegediende hormonen. Klinisch gezien kan een toegenomen metabolisme van oestrogenen en progestagenen leiden tot een verminderd effect en veranderingen in het profiel van uterusbloedingen. Effect van HST met oestrogenen op andere geneesmiddelen Van hormonale anticonceptiva die oestrogenen bevatten is aangetoond dat ze bij gelijktijdige toediening de plasmaconcentraties van lamotrigine aanzienlijk verlagen als gevolg van inductie van lamotrigine-glucuronidatie. Dit kan de controle van de toevallen verminderen. Hoewel de mogelijke interactie tussen hormoonsubsitutietherapie en lamotrigine niet is onderzocht, wordt verwacht dat een soortgelijke interactie bestaat, die kan leiden tot een vermindering van de controle van de toevallen bij vrouwen die beide geneesmiddelen tegelijk gebruiken. Farmacodynamische interacties Direct-werkende antivirale middelen (DAA's) en ethinyloestradiolbevattende geneesmiddelen zoals gecombineerde hormonale anticonceptiva Tijdens klinische studies met de HCV-combinatietherapie ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met of zonder ribavirine, kwam een transaminase (ALAT-)verhoging van meer dan 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde significant vaker voor bij vrouwen die ethinylestradiolbevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals gecombineerde hormonale anticonceptiva. Daarnaast werden ook bij patiënten die werden behandeld met glecaprevir/pibrentasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ALAT-verhogingen waargenomen bij vrouwen die ethinyloestradiolbevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals gecombineerde hormonale anticonceptiva. Direct-werkende antivirale middelen (DAA's) en geneesmiddelen die andere oestrogenen dan ethinyloestradiol bevatten, zoals oestradiol Vrouwen die oestrogeenbevattende geneesmiddelen gebruikten anders dan ethinylestradiol, zoals oestradiol, en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met of zonder ribavirine hadden een transaminase (ALAT-)verhoging vergelijkbaar met vrouwen die geen oestrogenen kregen. Echter, door het beperkte aantal vrouwen dat deze andere oestrogenen kreeg is bij gelijktijdige toediening met de volgende combinatietherapieën: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met of zonder ribavirine) glecaprevir/pibrentasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (zie rubriek 4.4). Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd voor Lenzetto.

4.8 Bijwerkingen In een 12-weeks, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek naar Lenzetto bij 454 vrouwen kreeg 80-90 % van de vrouwen die werden gerandomiseerd naar het actieve bestanddeel, en 75-85 % van de vrouwen die werden gerandomiseerd naar placebo, ten minste 70 dagen behandeling. De bijwerkingen worden weergegeven per orgaanklasse en frequentie in overeenstemming met de volgende MedDRA-conventie: Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10 000 tot < 1/1000). Tabel 1: Gerapporteerde bijwerkingen Systeem/orgaanklasse (MedDRA 12.0) Vaak (> 1/100 tot < 1/10) Soms (> 1/1000 tot < 1/100) Zelden (≥ 1/10 000 tot < 1/1000) Immuunsysteemaandoeninge n Overgevoeligheidsreactie Psychische stoornissen Depressieve stemming, slapeloosheid Angstgevoel, verminderd libido, verhoogd libido Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Duizeligheid Migraine Oogaandoeningen Visuele stoornissen Intolerantie voor contactlenzen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vertigo Hartaandoeningen Hartkloppingen Bloedvataandoeningen Hypertensie Maagdarmstelselaandoening en Abdominale pijn, misselijkheid Diarree, dyspepsie Opgeblazen buik, braken Huid- en onderhuidaandoeningen Huiduitslag, pruritus Erythema nodosum, urticaria, huidirritatie Hirsutisme, acne Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Myalgie Spierspasmen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Pijnlijke borsten, gevoelige borsten, uteriene/vaginale bloeding, waaronder spotting, metrorrhagie Verkleuring van de borsten, Afscheiding uit de borsten, poliepen in de baarmoederhals, endometriumhyperplasie, ovariële cyste, vaginitis Dysmenorroe, premenstrueel�achtig syndroom, vergrote borsten Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Oedeem, pijn in de oksels Vermoeidheid Onderzoeken Gewichtstoenam e, gewichtsverlies Gamma�glutamyltransferase verhoogd, verhoogd bloedcholesterol Bovendien werden in post-marketingsurveillance de volgende bijwerkingen gemeld: Huid- en onderhuidaandoeningen - Alopecie - Chloasma - Huidverkleuring Risico op mammacarcinoom - Bij vrouwen die meer dan 5 jaar een combinatietherapie met oestrogeen en progestageen hadden gebruikt, werd een tot 2 keer verhoogd risico op borstkanker vastgesteld. - Het verhoogde risico voor gebruiksters die worden behandeld met HST met alleen oestrogeen is lager dan voor gebruiksters van HST met oestrogeen-progestageencombinaties. - Het risiconiveau is afhankelijk van de behandelingsduur (zie rubriek 4.4). - Het absolute risico geschat op basis van de resultaten van het grootste gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoek (WHI-onderzoek) en de grootste meta-analyse van prospectieve epidemiologische onderzoeken worden hieronder vermeld.

4.3 Contra-indicaties  Aanwezigheid of verdenking van borstkanker; voorgeschiedenis van borstkanker  Aanwezigheid of verdenking van oestrogeengevoelige maligne tumoren (bv. endometriumkanker)  Niet-gediagnosticeerde genitale bloeding  Onbehandelde hyperplasie van het endometrium  Veneuze trombo-embolie of een voorgeschiedenis daarvan (diepe veneuze trombose, longembolie)  Bekende trombofiele stoornissen (bv. proteïne C-, proteïne S- of antitrombinedeficiëntie, zie rubriek 4.4)  Actieve of recente arteriële trombo-embolische aandoening (bv. angina pectoris, myocardinfarct)  Acute leveraandoening of een leveraandoening in de anamnese, zolang de leverfunctiewaarden niet genormaliseerd zijn  Porfyrie.  Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Lenzetto is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Als een zwangerschap optreedt tijdens behandeling met Lenzetto moet de behandeling onmiddellijk worden stopgezet. De resultaten van de meeste epidemiologische onderzoeken hebben tot op heden geen teratogene of foetotoxische effecten aangetoond bij accidentele foetale blootstelling aan oestrogenen. Borstvoeding Lenzetto is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding.

4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Lenzetto wordt eenmaal daags aangebracht, als monotherapie of in de vorm van een ononderbroken, sequentiële behandeling (indien gecombineerd met progestageen). Als startdosis wordt één afgemeten dosis eenmaal daags op de droge en gezonde huid van de onderarm aangebracht. De dagelijkse dosis kan op basis van klinische respons met tot twee afgemeten verstuivingen op de onderarm worden verhoogd. Verhoging van de dosis dient te zijn gebaseerd op de graad van de menopauzale symptomen van de vrouw en alleen te worden uitgevoerd na een onafgebroken Lenzetto-behandeling van ten minste 4 weken. De maximale dagelijkse dosis is 3 afgemeten verstuivingen (4,59 mg/dag) op de onderarm. Verhoging van de dosis dient met de arts te worden besproken. Patiënten die moeite hebben met toediening van de voorgeschreven dosis op verschillende, niet-overlappende delen van dezelfde onderarm, kunnen Lenzetto ook aanbrengen op de andere onderarm of op de binnenzijde van de dij. Voor aanvangs- en onderhoudsbehandeling van postmenopauzale symptomen dient de laagst werkzame dosis over de kortst mogelijke tijd (zie ook rubriek 4.4) te worden gebruikt. Als de menopauzale symptomen van de vrouw na een verhoging van de dosis niet verbeteren, dient de dosis weer naar beneden te worden getitreerd naar de vorige dosis. Patiënten dienen regelmatig, met klinisch toepasselijke intervallen (bv. om de 3 tot 6 maanden), te worden onderzocht om vast te stellen of behandeling nog steeds nodig is (zie rubriek 4.4).

Wanneer oestrogeen wordt voorgeschreven voor postmenopauzale vrouwen met een baarmoeder dient ook een progestageen dat is goedgekeurd als aanvulling op een oestrogeenbehandeling, te worden geïnitieerd om het risico op endometriumkanker te verminderen. Alleen progestagenen die zijn goedgekeurd als aanvulling op een oestrogeenbehandeling, mogen worden gebruikt. Bij vrouwen met een baarmoeder Bij vrouwen met de baarmoeder intact dient het middel te worden gecombineerd met een progestageen dat is goedgekeurd als aanvulling op oestrogeenbehandeling in een ononderbroken, sequentieel doseringsschema: het oestrogeen wordt ononderbroken per dosis toegediend. Het progestageen wordt gedurende 12 tot 14 dagen van elke 28-daagse cyclus sequentieel toegevoegd. Patiënten die nog niet eerder zijn behandeld of behandeld met een andere HST (cyclisch, sequentieel of continu gecombineerd), dienen te worden geïnformeerd over hoe de behandeling moet worden geïnitieerd. In de periode waarin het oestrogeen wordt gecombineerd met het progestageen, kan een onttrekkingsbloeding optreden. Een nieuwe 28-daagse behandelingscyclus begint zonder pauze na de vorige cyclus. Bij vrouwen zonder baarmoeder Tenzij eerder endometriose is vastgesteld, wordt toevoeging van progestageen niet aanbevolen bij vrouwen zonder baarmoeder. Vrouwen met overgewicht en obesitas Er is een beperkte hoeveelheid data beschikbaar die erop duidt dat de snelheid en de mate van opname van Lenzetto kan verminderen bij overgewicht en obesitas. Het kan nodig zijn om de dosis Lenzetto tijdens de behandeling aan te passen. Dosiswijziging dient met de arts te worden besproken. Pediatrische patiënten Er is geen relevant gebruik van Lenzetto bij de pediatrische populatie. Gemiste dosis Indien een dosis wordt overgeslagen, dient de patiënt de gemiste dosis zo snel mogelijk in te halen wanneer zij dit opmerkt en de volgende dosis dient op het gebruikelijke tijdstip te worden aangebracht. Als het bijna tijd is voor de volgende dosis, dient ze de gemiste dosis over te slaan en de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip aan te brengen. Als één of meer dosissen vergeten zijn, is een priming spray in de dop noodzakelijk. Overslaan van een dosis kan de waarschijnlijkheid van doorbraakbloeding en spotting vergroten. Wijze van toediening Het flesje dient bij gebruik rechtop en verticaal te worden gehouden. Voor een nieuwe applicator voor de eerste keer wordt gebruikt, dient de pomp eerst geprimed te worden door drie keer in de dop te spuiten. De dagelijkse dosis is één afgemeten verstuiving op de binnenzijde van de onderarm. Indien twee of drie verstuivingen zijn voorgeschreven als dagelijkse dosis, moeten deze toegediend worden op aangrenzende, niet-overlappende (naast elkaar gelegen) gebieden van 20 cm2 op de binnenzijde van de arm tussen de elleboog en de pols. De verstuiving moet ongeveer 2 minuten drogen. Vrouwen dienen de toedieningsplek na opdroging van de spray met kleding te bedekken als andere personen in contact kunnen komen met de toedieningsplek. De toedieningsplek mag gedurende 60 minuten niet worden gewassen. Andere personen mogen tot 60 minuten na toediening de toedieningsplek niet aanraken. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat kinderen niet in contact mogen komen met het lichaamsdeel waar oestradiolspray op is gespoten (zie rubriek 4.4). Als een kind in contact komt met